男性の生殖に対する環境やライフスタイルの影響のうち、精子の数自体とは強い相関関係はないものの、精子の機能の大きな決定要因となるものの例として、酸化ストレスが挙げられます。精子は、細胞質が本質的に欠如しているため、細胞を保護するために利用できる抗酸化酵素やフリーラジカルスカベンジャーが制限されるため、酸化ストレスに対して非常に脆弱です。 

これらの細胞は、ミトコンドリアから ROS を専門的に生成する細胞であるため (Koppers et al., 2008)、また NADPH および L-アミノ酸オキシダーゼを含むさまざまな専用酵素システムを備えているため (Musset et al., 2021; Aitken et al., 2015; Houston et al., 2015; Vatannejad et al., 2019; Zhang et al., 2021)、酸化ストレスに対しても脆弱です。さらに、これらの細胞には、高レベルの不飽和脂肪酸や DNA など、フリーラジカルの攻撃に対して脆弱な基質が多数含まれています。この固有の脆弱性を考慮すると、酸化ストレスは現在、男性不妊の主な原因の 1 つと考えられています (Aitken および Baker, 2020)。 

そのため、精子 DNA の酸化損傷は比較的一般的であり、男性生殖細胞系列に関連する自然発生的な遺伝的およびエピジェネティックな変異率の高さの原動力の 1 つである可能性があります (Aitken、2020)。このような父親由来の突然変異は、自閉症や自然発生的な統合失調症などの神経精神疾患や癌など、子孫のいくつかの疾患状態の病因に重要な役割を果たします。

皮肉なことに、父方の生殖細胞系列の酸化 DNA 損傷の結果として子孫に生じるさまざまな病態の中には、Y 染色体欠失の自然発生を含むさまざまな原因による不妊症も含まれる可能性があります (Aitken および Krausz、2001)。男性生殖細胞系列の酸化ストレス誘発の原因となる要因は、喫煙や肥満から静脈瘤や携帯電話の放射線への曝露まで、これまでに詳しく説明されています。この状況をどのように制御できるでしょうか。

酸化ストレスの問題に対処するには、2 つの基本的な方法があり、それらは相互に排他的ではありません。1 つ目は、ストレスの原因を取り除くことです。つまり、静脈瘤を修復する、喫煙をやめる、体重を減らす、感染症を治療する、汚染のひどい環境を避けるなどです。2 つ目は、抗酸化物質を使用してこれらの有毒な酸素代謝物を代謝または除去し、宿主の生殖能力にダメージを与える前に、ROS の過剰な生成を抑えることです。 

この考え方は少なくとも 1940 年代から存在しており (Mack, 1945; Blahak, 1947)、75 年以上経った現在でも男性不妊に対する抗酸化療法の臨床的検証が達成されていないことは非常に残念なことです。多数の患者を対象とし、実施に多大な時間と費用をかけた最近の研究を含め、多くの試験が実施されてきました。不妊男性の精子の質と生殖能力に対する経口抗酸化物質の効果を評価するランダム化研究の系統的レビューでは、そのような治療は有益であると結論付けられています (Ross et al., 2010)。ただし、そのような肯定的な結果が一貫して観察されているわけではありません。既存の文献に対する連続的なコクランレビュー (健康介入に関するエビデンスに基づく選択肢について入手可能な最良の評価を提供している慈善団体) では、2011 年には抗酸化療法は一般的に有益であると結論付けられていましたが、2019 年までにそのエビデンスは「決定的ではない」というレベルまで弱まりました。最近の研究では、男性不妊症の治療における抗酸化物質の役割を裏付ける肯定的な証拠がまったく見つかっていないことさえあります (Joseph et al., 2020; Steiner et al., 2020)。問題は、これらの研究のほとんど (肯定的なものも否定的なものも) が時間とリソースの完全な無駄になっていることです。そう言う理由は、これらの研究のいずれも、酸化ストレスに基づいて治療対象の患者を選択していなかったからです。患者が酸化ストレスによって引き起こされる不妊症に苦しんでいないのであれば、抗酸化療法で彼らを治せるとどうして期待できるのでしょうか?! 以前、これは昏睡状態で病院に到着したすべての人をインスリンで治療するようなものだと示唆しました。奇跡的に治癒する患者もいれば、死亡する患者もおり、治療効果は雑音に埋もれてしまいます (Aitken, 2021)。同じ問題の別の例として、古代の瀉血の習慣があります。 

瀉血は、体のさまざまな部位を外科的に切開するか、ヒルを使って失血を誘発し、体内の「悪い体液」を排出して健康を回復する手段として、古代から行われてきました。ギリシャ人とローマ人は熱心に瀉血を行い、中世にはイスラム教とキリスト教の両方で瀉血が認められ、宗教暦の特定の日は瀉血の儀式にふさわしい日とさえみなされていました。しかし、19世紀には瀉血は次第に人気がなくなり、さまざまな病気に対する安価で害はない治療法として、外科医ではなく理髪師によって行われることが多くなりました。これは21世紀の抗酸化物質とよく似ています。

科学的根拠に基づく医療が徐々に出現するにつれ、床屋は、無作為に選ばれた患者から血液を抜き取っても検証可能な利益がないため、瀉血サービスを正当化することが難しくなっていました。実際、瀉血、または現在知られている瀉血は、ヘモクロマトーシスと呼ばれる一般的な遺伝性疾患に対する極めて効果的な治療法です。この遺伝性疾患は、患者が鉄分の濃度を調節できないのが特徴で、最終的には鉄過剰症につながり、疲労、関節痛、体毛の喪失、肝疾患、糖尿病、心筋症、変形性関節症、気分変動など、さまざまな症状が現れます。瀉血によるそのような患者治療は、この疾患の患者を何年も悩ませてきた症状から奇跡的に回復することがよくあります。この治療の理論的根拠は非常に単純明快です。瀉血後、失われた血液を補うために赤血球の生成（赤血球生成）を加速する必要があり、これらの補充赤血球を生成する際に、体は過剰な鉄の蓄えを使い果たします。

この症状はケルト人に比較的多く見られるため、「ケルトの呪い」とも呼ばれています。スコットランド人の父とコーンウォール人の母を持つ私にとって、この症状は身近なものです。私の姉もこの症状に悩まされており、診断を受けてから瀉血を受け、長年苦しんでいた手の関節の痛みがなくなりました。この議論の文脈では、瀉血がどのような症状の治療に用いられるかわかっていれば、瀉血は歴史上、大いに称賛される治療法になっていたでしょう。現在では、鉄過剰症を効果的に診断する方法がわかっており、瀉血は臨床診療の主流となっています。これは、飼い葉桶を探していたもう一人のヨセフにすぎず、症状を探すための治療法でした。おそらく、この治療法がこれほど長く続いたのは、ヘモクロマトーシス（10% は、人類で最も一般的な遺伝子変異の 1 つ）を患う患者の大規模な集団にプラスの効果をもたらしたためだと考えられ、プラセボ効果と高血圧症に対する軽度の影響も加わってさらに効果が高まったと考えられます。

抗酸化療法は瀉血と同じ苦しみを味わってきました。これは、高レベルの酸化ストレスに起因する不妊症と診断された患者にとって、完全に合理的な治療法です (Ross 他、2010)。しかし、不妊治療クリニックに通うすべての人に抗酸化剤を与えるだけでは、治療効果は全体的な混乱の中で失われてしまいます。現在、酸化ストレスに関連する不妊症を呈する男性および女性の患者に対する抗酸化療法のランダム化プラセボ対照試験が緊急に必要です。この重要な目的を達成するには、この治療法が合理的な選択肢となる患者を特定できるように、酸化ストレスを測定する方法について合意する必要があります。これは、今後の優先研究目標である必要があり、私が追求するつもりのものです。

出典：メンファシーの科学ディレクター、ジョン・エイトケン教授、 不妊の罠

補助生殖および不妊治療市場における重点的な事業開発の取り組みを進めるにあたり、エイトケン教授を重要なパートナーとして迎えることができ、大変嬉しく思っています。私たちは共に、人間と動物の生殖に関する重要な問題に対処するデバイス、診断、培地製品の世界クラスのポートフォリオの構築を目指しています。

当社の Felix™ デバイスは、生殖生物学の世界的権威であるジョン・エイトキン教授との継続的なコラボレーションの集大成です。Felix™ は、Memphasys の革新的な精子分離技術を利用しています。この技術は現在商業生産されており、日本、カナダ、ニュージーランドなどの早期導入国で購入できます。当社は現在、中国とオーストラリアの市場向けに臨床試験を実施し、規制認証を準備しています。